Medicamentul Revlimid
Comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii

Data: 30/05/2013

Comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii


Conţinutul acestei comunicări a fost stabilit de comun acord cu Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP) şi cu Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
24 martie 2007
Revizuit 080530
Revizuit 29 iunie 2009
Revizuit 28 octombrie 2009
Revizuit 09 noiembrie 2009
Revizuit 06 ianuarie 2010
Revizuit 13 octombrie 2010
Revizuit 12 septembrie 2012
Revizuit 25 aprilie 2013


Stimate profesionist din domeniul sănătăţii,


De comun acord cu Agenţia Europeană a Medicamentului şi cu Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, compania Celgene Europe Ltd. doreşte să vă informeze cu privire la unele aspecte importante ale utilizării medicamentului Revlimid (lenalidomidă), recent autorizat pentru:

• tratamentul pacienţilor cu anemie dependentă de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetică prin deleţia 5q izolată, în situaţia în care alte opţiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate.

Medicamentul Revlimid (lenalidomidă) este autorizat, şi pentru:

• tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li sa administrat cel puţin un tratament anterior, în asociere cu dexametazonă.

Planul de management al riscului
Din cauza riscului teratogen al medicamentului Revlimid şi a profilului său de siguranţă (mielosupresie, evenimente tromboembolice, risc de progresie către LMA), autorităţile din domeniul sănătăţii au solicitat adoptarea unor măsuri de reducere la minimum a riscului, aflate în desfăşurare. Printre acestea se numără în special un plan de prevenire a sarcinii, activităţi de monitorizare a riscurilor asociate cu administrarea medicamentului Revlimid şi distribuirea de informaţii şi materiale educaţionale pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii (PDS) şi pentru pacienţi.


Progresia către leucemia mieloidă acută în sindromul mielodisplazic (SMD) cu risc scăzut sau intermediar-1

• în cadrul unui studiu clinic s-a constatat existenta unui risc crescut de progresie către LMA la pacienţii depedenţi de transfuzii şi cu citogenetică complexă la momentul iniţial, comparativ cu pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată. Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q), comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% pentru pacienţii cu cariotip complex. Nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al medicamentului Revlimid în situaţia asocierii SMD cu Del (5q) şi citogenetică complexă. Prin urmare, tratamentul cu medicamentul Revlimid este limitat la pacienţi cu anomalie citogenetică cu deleţie izolată 5q fără anomalii citogenetice suplimentare, despre care se consideră că prezintă un risc mai scăzut de progresie către LMA.

• De comun acord cu CHMP, în vederea colectării de date privind siguranţa administrării medicamentului Revlimid la pacienţii cu SMD s-a stabilit efectuarea unui studiu privind siguranţa postautorizare (SSPA). Printre preocupările specifice privind siguranţa se numără progresia către LMA şi factorii de risc asociaţi cu această progresie. Înrolarea în SSPA trebuie finalizată în paralel cu prima prescriere a lenalidomidei în tratamentul SMD.

Programul de prevenire a sarcinii
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om. Într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală la animale s-a constatat faptul că lenalidomida a produs malformaţii (membre scurte, degete, încheieturi şi/sau cozi curbate, degete supranumerare sau absente) la puii femelelor de maimuţă cărora li s-a administrat medicamentul în timpul gestaţiei. În acelaşi studiu, talidomida a produs tipuri similare de malformaţii. Aceste rezultate demonstrează similaritatea efectelor teratogene ale lenalidomidei şi talidomidei la animale, ceea ce conduce la presupunerea unui efect teratogen şi la om.
Prin urmare, administrarea lenalidomidei este contraindicată în timpul sarcinii. Medicamentul este contraindicat şi la femeile aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care se respectă toate condiţiile din Programul de prevenire a sarcinii.


Dorim să atragem atenţia asupra condiţiilor din Programul de prevenire a sarcinii, care trebuie respectate la această grupă specifică de pacienţi.


Toate femeile aflate în perioada fertilă trebuie:

• să primească recomandări cu privire la teratogenitatea prevăzută a lenalidomidei şi necesitatea evitării sarcinii;
• să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului, în timpul întreruperilor tratamentului şi timp de 4 săptămâni după terminarea tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează la abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar;
• să obţină rezultat negativ la testul de sarcină sub supraveghere medicală, în condiţiile utilizării unei metode de contracepţie timp de 4 săptămâni, la intervale de 4 săptămâni în timpul tratamentului şi la 4 săptămâni după terminarea tratamentului. Această cerinţă se aplică şi femeilor aflate în perioada fertilă, care practică abstinenţă totală şi continuă.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

• implantul;
• dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU);
• acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard;
• sterilizarea tubară;
• raport sexual numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuind confirmată prin două analize ale spermei, finalizate cu rezultate negative;
• anticoncepţionale care inhibă ovulaţia şi care conţin numai progesteron (desogestrel).

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă şi dexametazonă, prezintă un risc crescut de apariţie a tromboemboliei venoase, acestor paciente nu li se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate.


În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. Lenalidomida trebuie eliberată în maximum 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.


Punctul 4.4 al RCP-ului anexat prezintă recomandări suplimentare privind definiţia femeii aflate în perioada fertilă, consilierea, contracepţia eficace şi testele de sarcină.


Programul de prevenire a sarcinii este impelentat la nivel local prin planul de reducere la minimum al riscului și prin controlul distribuției. Scopul/rolul controlului sistemului de distribuţie a lenalidomidei este acela de a garanta că în momentul eliberarii medicamentului către pacient au fost luate toate măsurile de prevenire a sarcinii.
Controlul distribuţiei lenalidomidei se efectuează pe baza Formularului de validare (Revlimid- Formular de validare), care solicită prescriptorului să confirme faptul că au fost respectate/verificate măsurile de prevenire a sarcinii.
Numai medicii și farmaciștii intruiți pot prescrie, respectiv elibera Revlimid. Medicamentul este distribuit numai de distribuitorul autorizat doar într-un singur lanț de farmacii care a fost inclus în Planul de reducere la minimum al riscului. De asemenea, în cadrul Planului de reducere la minimum al riscului, atât medicii cât și pacienții au primit materiale educaționale aprobate de ANMDM. Mapa cu materialele educaționale care a fost înmânată medicilor conține următoarele documente:
- Algoritm pentru implementarea PPS,
- Chestionar pentru iniţierea tratamentului cu Revlimid la Femeile aflate în perioada fertilă ,
- Chestionar pentru iniţierea tratamentului cu Revlimid la Femeile care nu se află în perioada fertilă ,
- Chestionar pentru iniţierea tratamentului cu Revlimid la bărbaţi,
- Formular pentru raportarea cazurilor de sarcină,
- Carnetul Pacientului,
- Broşuri educaţionale pentru pacient,
- Formular pentru raportarea reacţiilor adverse,
- Revlimid- Formular de validare .


Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie oprit iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, în scop de evaluare şi recomandări. Totodată, aveţi obligaţia să anunţaţi compania Genesis Pharma Romania cu privire la toate aceste evenimente. În eventualitatea unei sarcini:

• informaţi compania Genesis Pharma SA – Reprezentanţa din România
• Genesis Pharma SA- Reprezentanţa din România, Calea 13 Septembrie Nr. 90, Tronson 1, ET.4, Sector 5 Bucureşti, România Tel. 0040214034075, doreşte să monitorizeze împreună cu dumneavoastră toate cazurile de sarcină.
  • Cazurile de sarcină se vor raporta, de asemenea, Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale - Serviciul de Farmacovigilenţă şi Managementul Riscului) conform procedurilor standard de raportare a reacţiilor adverse (a se vedea: Formular pentru raportarea reacţiilor adverse).

Accesul la Formularul pentru raportarea cazurilor de sarcina

• În mapa pentru instruirea personalului medical
• În cadrul întâlnirilor/conferinţelor la care participă compania Genesis Pharma S.A- Reprezentanţa din România.
• disponibil la cerere la Genesis Pharma S.A. Reprezentanţa din România 

Calea 13, Septembrie Nr.90,
Tronson 1, ET.4, Sector 5
Bucureşti, România
Tel. 00402 14034075

Bărbaţi
Lenalidomida se excretă în spermă. Prin urmare, în situaţia în care partenerele acestora sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive, toţi pacienţii de sex masculin (chiar dacă sunt vasectomizaţi) trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia.


Dacă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă rămâne gravidă, acesteia i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, în scop de evaluare şi recomandări. Totodată, aveţi obligaţia să anunţaţi compania Genesis Pharma Romania despre orice posibile sarcini. În eventualitatea unei sarcini:

• informaţi compania Genesis Pharma SA - Reprezentanţa din România
• Genesis Pharma SA- Reprezentanţa din România, Calea 13 Septembrie Nr. 90, Tronson 1, ET.4, Sector 5 Bucureşti, România Tel. 0040214034075, doreşte să monitorizeze împreună cu dumneavoastră toate cazurile de sarcină.
  • Cazurile de sarcină se vor raporta, de asemenea, Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale - Serviciul de Farmacovigilenţă şi Managementul Riscului) conform procedurilor standard de raportare a reacţiilor adverse (a se vedea: Formular pentru raportarea reacţiilor adverse).

Accesul la Formularul pentru raportarea cazurilor de sarcina

• În mapa pentru instruirea personalului medical
• În cadrul întâlnirilor/conferinţelor la care participă compania Genesis Pharma S.A- Reprezentanţa din România .
• disponibil la cerere la Genesis Pharma S.A. Reprezentanţa din România 

Calea 13, Septembrie Nr.90,
Tronson 1, ET.4, Sector 5
Bucureşti, România
Tel. 00402 14034075



Toţi pacienţii
Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane şi să restituie farmacistului toate capsulele rămase neutilizate.


Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.


Mielosupresie
Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt neutropenia şi trombocitopenia.


La iniţierea tratamentului, săptămânal în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi ulterior lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei şi a hematocritului.
Recomandările privind reducerea dozei sunt prevăzute la pct. 4.2 din RCP-ul anexat.


În cazul apariţiei neutropeniei, pentru tratamentul pacienţilor medicul trebuie să aibă în vedere posibilitatea utilizării factorilor de creştere.


Se recomandă prudenţă în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu alte medicamente mielosupresive.


La pacienţii cu mielom multiplu
În cadrul studiilor pivot de fază III, neutropenia de gradul 4 a apărut la 5,1% dintre pacienţii din grupul cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii din grupul cu placebo/dexametazonă.


Cu toate acestea, episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost mai puţin frecvente (0,6% dintre pacienţii din grupul cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii din grupul cu placebo/dexametazonă).


Trombocitopenia de gradul 3 şi 4 a apărut la 9,9% şi, respectiv, la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă.


La pacienţii cu sindroame mielodisplazice
În cadrul unui studiu clinic de fază III la pacienţi cu SMD, lenalidomida s-a asociat cu o incidenţă mai mare de apariţie a neutropeniei de gradul 3 sau 4, comparativ cu placebo (74,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 14,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo).


Apariţia de episoade de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 s-a observat la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 1,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo).


Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială
La pacienţii cu mielom multiplu, asocierea de lenalidomidă şi dexametozonă se asociază cu un risc crescut de apariţie a tromboemboliei venoase şi arteriale (predominant tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară, infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular).


În urma unei evaluări a evenimentelor de tromboembolie arterială (ETEA) cuprinse în baza de date a companiei Celgene privind farmacovigilenţa până la data de 26 decembrie 2009 s-a constatat un total de 493 raportări de ETEA, confirmate medical. Frecvenţa generală a raportărilor a fost de 0,5%. Evaluarea a indicat predominanţa evenimentelor cardiace (65,7%, în principal, infarct miocardic, cu 319 raportări). Prin urmare, nu se poate exclude o relaţie cauzală între lenalidomidă şi ETEA. Cu toate acestea, explicaţiile posibile şi factorii predispozanţi rămân în continuare de stabilit, iar mecanismele implicate în fiziopatologia infarctului miocardic rămân necunoscute.


În condiţiile în care, la majoritatea pacienţilor cu ETEA (>60%) şi ETE venoase (>80%), utilizarea profilaxiei trombotice nu este dovedită cu documente, factorii de risc au fost identificaţi la majoritatea pacienţilor cu un eveniment tromboembolic confirmat medical.


La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida în monoterapie s-a asociat şi cu risc de apariţie a tromboemboliei venoase (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), dar în măsură mai mică faţă de pacienţii cu mielom multiplu.


În special pacienţilor cu factori de risc suplimentari de apariţie a trombozei, trebuie recomandate medicamente antitrombotice profilactice. În caz de apariţie la pacient a oricărui fel de evenimente tromboembolice, tratamentul trebuie întrerupt şi se iniţiază terapie anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de analiza raportului beneficiu/risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.


Punctul 4.4 al RCP-ului inclus oferă informaţii suplimentare privind riscurile specifice ale administrării de lenalidomidă.


Doza iniţială la pacienţii cu insuficienţă renală
Lenalidomida este eliminată predominant prin excreţie renală.




Doza iniţială trebuie redusă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min.


Recomandările privind dozele iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală sunt furnizate la pct. 4.2 al RCP-ului inclus.


Hipotiroidism
Din cauza cazurilor de hipotiroidism raportate, trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei tiroidei.


Neuropatie periferică
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică severă. Până în prezent, nu se poate exclude existenţa unei posibile neurotoxicităţi asociate administrării de lungă durată a lenalidomidei.


Sindromul de liză tumorală
Din cauza activităţii sale antineoplazice, administrarea lenalidomidei poate determina apariţia sindromului de liză tumorală. Pacienţii care prezintă risc de apariţie a sindromului de liză tumorală sunt cei cu încărcătură tumorală mare înainte de tratament. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, impunându-se adoptarea de măsuri de precauţie corespunzătoare.


Reacţii alergice
S-au raportat cazuri de reacţii alergice/de hipersensibilitate. Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.


Reacţii cutanate severe
S-a raportat apariţia sindromului Stevens-Johnson (SSJ) şi a necrolizei epidermice toxice (NET). Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul apariţiei de erupţii cutanate exfoliative sau buloase, sau al suspectării SSJ sau NET şi nu trebuie reluat după întreruperea din cauza apariţiei acestor reacţii. Întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu lenalidomidă trebuie avută în vedere în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.


Tulburări hepatice
La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă s-a raportat apariţia insuficienţei hepatice, inclusiv a unor cazuri letale, precum şi cazuri de insuficienţă hepatică acută şi colestază, hepatită citolitică, hepatită colestatică, hepatită mixtă citolitică/colestatică şi hepatită toxică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, valorile iniţiale mari ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice, pot fi considerate factori de risc.


Frecvent, s-au raportat valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general, asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După revenirea parametrilor la valorile iniţiale, se poate avea în vedere reluarea tratamentului cu doze mai mici.


Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală, în vederea evitării concentraţiilor plasmatice care pot creşte riscul de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. În special, în cazul unei infecţii hepatice virale în antecedente sau concomitente, sau în situaţia asocierii lenalidomidei cu medicamente despre care se cunoaşte că provoacă disfuncţie hepatică, se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice,.


Tumori maligne primare suplimentare
În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 pacient-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS), comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 pacient-ani). Printre TMPS neinvazive s-au numărat carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.


În cadrul studiilor clinice privind cazurile nou diagnosticate de mielom multiplu, s-a observat o creştere de 4 ori a frecvenţei de apariţia a TMPS la pacienţii cărora li s-a administrat medicamentul Revlimid (7,0%), comparativ cu grupele de control (1,8%). Dintre TMPS invazive apărute, s-au observat cazuri de leucemie mieloidă acută (LMA), sindrom mielodisplazic (SMD) şi tumori solide, apărute la pacienţii cărora li s-a administrat medicamentul Revlimid în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea de doze mari de melfalan şi transplant autolog de celule stem (TACS); în studiile clinice în care pacienţilor li s-a administrat medicamentul Revlimid după TACS, s-au observat cazuri de tumori maligne cu limfocite B (inclusiv limfom Hodgkin).


Înaintea începerii tratamentului cu medicamentul Revlimid trebuie avut în vedere riscul de apariţie a TMPS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metode standard de depistare a cazurilor de neoplazii în vederea monitorizării apariţiei TMPS şi să instituie tratamentul indicat.


Donare de sânge
Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.




Apel la raportare


Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să raporteze orice reacţie adversă suspectată asociată cu utilizarea medicamentului Revlimid, în conformitate cu sistemul naţional de raportare spontană, prin intermediul “Fişei pentru raportarea spontană a reacţiilor adverse la medicamente”, disponibile pe pagina web a Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale/Medicamente de uz uman/Raportează o reacţie adversă


sau prin fax către:


               Centrul Naţional de Farmacovigilenţă
               Str. Aviator Sănătescu, Nr. 48, Sector 1, Bucureşti, România
               fax nr: +40 213 163 497


Totodată, reacţiile adverse suspectate se pot raporta şi către reprezentanţa în România a deţinătorului APP, la următoarele date de contact :


Genesis Pharma S.A. Reprezentanţa România
Calea 13 Septembrie Nr.90
Tronson 1, Et.4,Sector 5
Bucureşti, România
Tel. 0040214034075
Fax: 0040214034075


Informaţii privind persoanele de contact din cadrul companiei
Dacă aveţi întrebări, doriţi informaţii suplimentare sau să solicitaţi Setul cu materiale educaţionale pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii privitor la medicamentul Revlimid, vă rugăm să vă adresaţi reprezentantului local al companiei Celgene la adresa Genesis Pharma S.A. Reprezentanţa din România, Calea 13 Septembrie Nr.90, Tronson 1, Et.4, Sector 5, Bucureşti, România, nr. de tel. 0040214034075, nr. de fax: 0040214034075

NOUTATI!